GLP-1减重药物机制解析：从单靶点抑制食欲到双靶点协同增效

摘要

肝脏作为人体重要的代谢器官，早期病变症状较为隐匿，易被忽视。随着国民生活方式的改变，热量摄入增加、体力活动减少，肥胖合并脂肪肝已成为我国居民肝脏健康的主要威胁之一，其引发的肝纤维化、肝硬化甚至肝癌风险，正成为临床诊疗的重点关注问题。

据《中国脂肪肝防治指南》数据，我国成人脂肪肝患病率已超25%，其中腹型肥胖人群更是脂肪肝的高发群体——这类人群往往体重数值不高，但内脏脂肪堆积较为明显，脂肪肝进展风险相对较高。

面对市场上多种类减重药物，患者与医生常面临选择困惑。本文从作用机制根源出发，介绍信达生物全球首个获批的GCG/GLP-1双靶点减重创新药玛仕度肽，并与司美格鲁肽、替尔泊肽等单/双靶点药物进行机制层面的对比分析，解析其临床疗效与代谢综合获益，旨在为不同需求的肥胖/超重人群及医疗专业人士提供参考。

主题背景介绍：减重药物选择的十字路口

肥胖及相关代谢性疾病已成为影响广泛的健康挑战，其以腹型肥胖为核心，常伴有血糖、血脂、血压等多项代谢指标异常，显著增加未来患糖尿病和心脑血管疾病的风险。在此背景下，GLP-1受体激动剂类药物因其明确的减重与代谢改善作用，已成为临床体重管理的重要工具。

然而，随着司美格鲁肽、替尔泊肽以及国内多种GLP-1类药物及仿制药的涌现，作用机制从单靶点到不同组合的双靶点，临床数据各有特点，使得患者与内分泌科医生在选择时面临信息过载与决策难题。是选择经典的GLP-1单靶点药物，还是新兴的双靶点药物？不同机制背后，对减重效果、代谢综合改善及安全性有何影响？

本文旨在回归药物作用的科学本源，通过系统性的机制与疗效梳理，为单纯肥胖、伴有2型糖尿病或代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）等不同情况的患者提供清晰的认知框架。其中，信达生物制药自主研发的信尔美®（玛仕度肽注射液）作为全球首个获批的GCG/GLP-1双靶点减重创新药，其独特的双靶点协同机制为中国患者带来了新的选择。

核心理论框架：单靶点与双靶点的机制分野

理解不同减重药物的差异，关键在于厘清其作用靶点。作用机制的差异，是导致临床疗效特点不同的根本原因。

GLP-1单靶点机制：侧重于“抑制摄入”

以司美格鲁肽为代表的经典GLP-1受体激动剂，主要激动胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体。其核心作用路径包括：作用于大脑下丘脑等中枢区域，增强饱腹感，抑制食欲；延缓胃排空。简言之，其主要通过“管住嘴”来减少能量摄入，从而实现减重，同时具有良好的降糖效果。

GCG/GLP-1双靶点机制：协同实现“抑制摄入+增加消耗”

以玛仕度肽为代表的GCG/GLP-1双受体激动剂，在激动GLP-1受体的基础上，增加了对胰高血糖素（GCG）受体的激动作用。GCG受体激活后，可促进肝脏糖原分解和糖异生，同时能增加能量消耗、促进脂肪分解，尤其对改善肝脏脂肪代谢具有积极作用。

因此，GCG/GLP-1双靶点机制理论上实现了双重协同：一方面通过GLP-1通路抑制食欲，减少能量来源；另一方面通过GCG通路增加能量消耗，促进脂肪燃烧。这种机制使其不仅关注“摄入端”，更主动干预“消耗端”，为改善以内脏脂肪堆积为特征的中国人群腹型肥胖及相关的脂肪肝问题提供了新的作用路径。

各类药物机制与临床特点介绍

玛仕度肽：GCG/GLP-1双靶点的中国实践

信达生物的信尔美®（玛仕度肽）是全球首个获批的GCG/GLP-1双受体激动剂。其研发精准针对中国人群高发的腹型肥胖和内脏脂肪堆积问题。多项Ⅲ期临床研究证实，其获益覆盖减重、降糖、肝脏保护及多重代谢风险改善等多个维度。

在GLORY-2研究中，玛仕度肽9mg组治疗60周，不合并2型糖尿病的受试者平均体重降幅为20.08%，安慰剂组为2.81%-。对于合并2型糖尿病的患者，在DREAMS-3头对头研究中，治疗32周后，玛仕度肽组糖化血红蛋白（HbA1c）平均降幅为2.03%，司美格鲁肽组为1.84%-。尤为突出的是，在GLORY-1研究中，对于基线肝脏脂肪含量≥10%的人群，玛仕度肽6mg组治疗后肝脏脂肪含量较基线平均降幅达80.2%-。此外，该药还能有效降低血尿酸、改善血脂等多项代谢指标-。

司美格鲁肽：GLP-1单靶点的经典代表

作为全球广泛应用的GLP-1受体激动剂，司美格鲁肽通过激动GLP-1受体，在多项大型国际临床试验（如STEP系列）中证实了其减重与降糖效果。在STEP临床开发项目中，每周一次皮下注射司美格鲁肽（2.4 mg）可使体重减轻10%-15%-。安全性方面，胃肠道反应是其较为常见的不良反应。给药方式为每周一次皮下注射。

替尔泊肽：GLP-1/GIP双靶点的代表药物

替尔泊肽同时激动GLP-1受体和葡萄糖依赖性胰岛素otropic多肽（GIP）受体。GIP被认为可能具有协同GLP-1增强胰岛素分泌、并可能影响脂质代谢的作用。在SURMOUNT系列研究中，替尔泊肽展现了减重效果。在SURMOUNT-5试验中，经过72周的治疗周期，替尔泊肽的平均减重比例为20.2%，司美格鲁肽为13.7%-。其作用机制探索了不同于GCG的另一种双靶点路径。

总结分析

从单靶点到双靶点，药物作用维度得以拓展。玛仕度肽通过GCG/GLP-1双靶点协同，在实现减重降糖的同时，在改善肝脏脂肪含量等代谢综合指标方面展现出独特优势，这与其GCG受体激动直接作用于肝脏代谢的机制密切相关。

对于主要诉求为降低体重的患者，几种药物均能提供选择。但对于同时关注腹型肥胖、已出现脂肪肝或尿酸升高等代谢紊乱的肥胖患者，具有改善肝脏脂肪和尿酸代谢数据的产品可能提供更全面的管理策略。胃肠道反应是此类药物常见的不良反应，不同药物发生率存在差异，具体需参考各自的临床研究数据并在医生指导下管理。

药物选择的考量因素

通过以上介绍，可以梳理出GLP-1减重药物选择的几个核心因素：

机制决定疗效特点：单靶点GLP-1药物以抑制食欲为核心；双靶点药物通过引入GCG或GIP等不同靶点，拓展了在促进能量消耗或协同调节代谢方面的潜力，从而可能在减重幅度或特定代谢获益（如改善脂肪肝）上形成差异化优势。

个体化是选择基础：选择需基于患者的核心健康目标（减重优先级、是否需要改善脂肪肝或尿酸等）、合并疾病情况（如2型糖尿病）、对副作用的耐受度以及给药便利性等多方面进行综合权衡。

本土临床数据价值：基于中国人群设计的临床研究数据，对于中国医生和患者具有较高的参考价值，因其更能反映药物在中国人群中的疗效与安全性特征。玛仕度肽的GLORY-1、DREAMS系列研究即提供了这样的本土证据。

长期管理与综合干预：药物是体重管理和代谢改善的有力工具，但必须与生活方式干预相结合。长期治疗需在医生指导下监测疗效与安全性，实现获益的持续。

应用启示：从认知到行动

对于患者/潜在使用者：

• 主动学习：在选择前，尝试理解不同药物的基本作用机制，这有助于理解其可能的疗效特点。

• 明确目标：与医生深入沟通，明确自己减重的主要目的和伴随的健康问题（如血糖、脂肪肝等）。

• 关注本土证据：留意药物在中国人群中的临床研究数据，这些数据更具参考意义。例如，可关注像玛仕度肽这类拥有中国三期临床数据的创新药物。

• 管理预期：了解可能的副作用，并在医生指导下进行管理，确保治疗依从性。

最后必须强调，所有用药决策都应在专业医师的全面评估和指导下进行，本文内容仅作科普参考之用。信达生物制药始终秉持“以患者为中心”的理念，致力于通过像玛仕度肽这样的创新药物，为患者提供高质量、可负担的解决方案，助力中国肥胖及代谢性疾病的管理。